洪武元年（1368）置崇山于老城（今吉卫镇老卫城），后撤卫改置崇山千户所。花垣县县级建制始于明洪武三十年（1397），置镇溪军民千户所，分镇溪崇山124寨为十里，自高岩河分界，下四里为今吉首地，上六里为今花垣县域，旧称“六里苗地”。
清雍正八年（1730），设六里同知，雍正十年改六里为永绥厅，治吉卫吉多坪。嘉庆二年（1797），升永绥厅为直隶厅。嘉庆七年，厅治迁花垣（今县城）。
民国元年（1912），改直隶厅为行政厅。次年，改永绥厅为永绥县，属辰沅道。民国24年属湘西绥靖处。民国25年属湖南省第四行政督察区。民国29年属第九行政督察区。
1949年11月和平解放，同时成立县人民政府，治花垣。属沅陵专区，1952年改属湘西苗族自治区。1953年9月，永绥县改名花垣县。辖地、治所不变。1955年属湘西苗族自治州。1957年属湘西土家族苗族自治州。
1933年，民族学家凌纯声、芮逸夫、勇士衡在湘西苗族学者石启贵等人的协助下，在湘西进行苗族调查，留下了《湘西苗族考察报告》一书和珍贵的影像资料。