阿尔兹海默病智能诊断

阿尔茨海默病（Alzheimer′s Disease，AD）是一种以认知和智力损害、行为能力下降为特点的神经退行性疾病，目前其确切病因不明，并缺少有效的治疗方案。阿尔茨海默病是一种起病隐匿的进行性神经系统退行性疾病。以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆为特征。病因迄今未明。我国现有约1000万痴呆患者，保守估计每年耗费约600亿 美 元。而AD是最常见的痴呆类型，约占全部痴呆患者的50％～70％。AD在全世界范围内患病率也逐渐增加，根据流行病学数据预测，到2050年，可能会有超过1.315亿人患有AD。AD的主要病理特征是细胞外β淀粉样蛋白（Ａβ）沉积形成老年斑和细胞内tau蛋白过度磷酸化形成神经纤维缠结。AD发病机制和诊断技术的研究对ＡＤ的防治有重要意义。 关键词 阿尔兹海默；诊断；人工智能；深度学习；智能识别

提到阿尔兹海默症大家应该都很熟悉，就是俗称的老年痴呆。阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病。临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65岁以后发病者称老年性痴呆。由于当前并没有针对此病症的特效药物,要治愈阿尔茨海默病十分困难,提前进行预防就显得尤为重要。随着我国逐渐步入老龄化社会,对阿尔茨海默病患者的早期防治刻不容缓。 新研究表明：一种人工智能模型可以帮助预测阿尔茨海默病在健康人体的发病，准确率为71%。深度学习是机器学习的一个子集，旨在用类似于人类的逻辑持续分析数据。 它使用称为人工神经网络 (ANN) 的算法的分层结构。 它们主要用于医学诊断，以做出疾病预测、机器人手术和放射治疗等关键决策，疾病预测包括识别和分类阿尔茨海默病。 它是痴呆症的最常见原因，影响全球约 4600 万人。 该病有几个阶段，分为轻度和重度。 症状包括记忆信息的能力下降、口语和写作能力下降。 许多机器学习算法技术如决策树分类器、独立分量分析、线性判别分析（LDA）被用来根据疾病的阶段预测疾病，但识别信号阶段的精度并不高。 在这项工作中，提出了一种基于深度学习的技术，该技术通过使用卷积神经网络 (CNN) 来提高分类的准确性。 因此，我们需要开发新的生物标志物来检测疾病的第一阶段。这些生物标记物的开发可以简化临床试验的设计，从而加速新疗法的发展，MRI已经用于开发新的成像标志物，许多工作开发了基于inter-subject相似性的生物标记物，以通过基于组的比较来检测结构上的改变。他们中的一些人基于ROI在大规模分析中捕获脑结构的变化。大脑皮层和海马(HIPP)等特定结构的改变通常通过体积、形状或皮层厚度(CT)测量来捕捉。另外一些方法在体素尺度上研究来自同一组的个体之间的inter-subject相似性，这些方法通常使用基于体素的形态测量(VBM)。基于VBM的研究表明，内侧颞叶（MTL）是检测AD首发症状的关键区域。基于斑块的评分（PBG）框架[3]被提出来以更好地分析inter-subject的相似性，还有一些提出捕捉受试者大脑结构改变的相关性的方法。尽管基于相似性的生物标记物为检测AD的第一个征兆提供了有用的工具，但是导致认知衰退的结构改变在给定的受试者中不是均匀的。这些生物标记物假定由该疾病引起的结构变化可能不发生在孤立的地区，而是发生在几个相互关联的区域。因此，intra-subject可变性特征提供了相关信息。一些方法被提出来用基于网络的框架来捕捉扩散性皮层萎缩的关系，一些方法估计脑组织体积的区域间相关性，CNN也被用于捕捉解剖结构体积之间的关系，最后，一些工作表明基于patch的策略可以用来模拟受试者内部的大脑变化，并且该研究的主要贡献是开发一种新的基于脑结构分级图(GBSG)的表示方法，结合inter-subject模式相似性和intra-subject变异性特征，以更好地捕捉AD特征。

针对阿尔兹海默病，常用的评价数据库有ADNI(Alzheimersdiseaseneuroimaginginitiative)、数据库OASIS(openaccessseriesofimagingstud-ies)数据、MIＲIAD(minimalintervalresonance imaginginAlzheimersdisease)数据库［13］、AIBL(the AustralianImaging，Biomarker＆LifestyleFlagship StudyofAgeing)数据库［14］等。为了更好地进行模态选择，本文列出了各个数据库所包含的模态和疾病分组，如表1所示。 ADNI［10］于 2003 年开始，是一项持续、纵向、多中心的研究。ADNI 数据库［11］由美国国立卫生研究 院 衰 老 研 究 所 ( National Institute on Aging，NIA) 、生物医学成像与生物工程研究所( nationalinstitute of biomedical imaging and bioengineering，NIBIB) 、美国食品药物管理局( food and drug administration，FDA) 、私营制药公司以及一些非盈利组织联合建立。该数据库的数据模态有时间序列的MＲI 图像数据、PET 图像数据，生物标记如脑脊( cerebrospinal fluid，CSF) tau 蛋白等，以及一些临床的神经心理学评估评分值。所包含数据的分类主要为正常对照组( normal control，NC) 、轻度认知障碍患 者 ( mild cognitive impairment，MCI) 和 AD。目 前，ADNI 研 究 数 据 分 成 ADNI1、ADNI GO、ADNI2三个阶段，后续还会有更丰富的数据，更多相关信 息 可 以 从 ADNI 官 网 ( http: / /adni． loni． usc．edu /) 获得。 OASIS 数据库［12］建立时间最早，采集自 416 名年龄在 18 ～ 96 岁的受试者，对每一个受试者，包括单次扫描中获得的 3 个或者 4 个 T1 加权 MＲI 横断面扫描。其中，有 100 名 60 岁以上老年人被诊断为患有轻度或者中度 AD，还包括 20 个未矫正的受试者，这些受试者的数据采集于后期的随访中。经过后续 的 建 设，目 前 OASIS 数 据 集 包 含 OASIS-1、OASIS-2和 OASIS-3 三个部分，这些数据库都是可以公开获得的，旨在提高对 AD 的早期诊断。MIＲIAD 数据集［13］仅用于模型测试，该数据集与 OASIS 数据集类似，采集自 46 名轻中度阿尔兹海默病患者和 23 名健康对照者，由具有不同间隔序列的 T1 加权纵向 MＲI 扫描组成，共包含 708 次扫描。序列间隔为2、6、14、26、38 以及 52 周、18 个月和 24 个月，并具有性别、年龄和简易精神状态检查( mini-mental state examination，MMSE) 得分等相关信息。AIBL［14］是一项研究，旨在发现哪些生物标志物、认知特征、健康和生活方式因素决定了症状性AD 的后续发展，于 2006 年 11 月 14 日启动，这也是澳大利亚同类研究中规模最大的一次认知前瞻性纵向研究。注重早期发现疾病，早期对生活方式进行干预。该项目包括 1 000 多名参与者( 最低年龄 60岁) ，主要分为三个类型: AD、MCI 患者和健康志愿者。所有数据收集在两个中心( 40%的受试者来自西澳大利亚的珀斯，60%来自维多利亚州的墨尔本)进行收集，数据主要包含 PET、CSF 等，更多信息可以在官网( https: / /aibl．csiro．au /) 获得。

临床上诊断 AD 主要基于神经心理学测验、生 物标志物检测、神经影像学检查和遗传学检测等。 神经心理学测验主要包括简易精神量表、日常生活 能力评估量表、行为和精神症状的评估［8］。量表测验内容简练、测试时间短、易被老人接受。生物标志物检测主要包括血液检查、脑脊液检查等，其中血液检查主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。脑脊液检查主要包括脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电 泳 分 析、脑 脊 液 β 淀 粉 样 蛋 白、tau 蛋 白 检测［4］。这些标记物可用于支持 AD 诊断，但鉴别AD 与其他痴呆诊断时特异性低。此外，基因检测也可以为诊断提供参考［15］，例如淀粉样蛋白前体蛋白基因、早老素 1、 2 基因( PS1、PS2) 突变在家族性早发 型 AD 中 占 50%，载 脂 蛋 白 ( apolipoprotein，apo) 基因检测可作为散发性 AD 的参考依据。 通过上述分析可以看到，临床上的诊断方法存在各种各样的不足。随着人工智能技术的发展，基 于医学影像的 AD 智能诊断方法得到了深入的研 究。医学影像提供了大脑结构或功能成像，有利于 AD 的早期诊断和发病机制探索。该部分首先介绍 基于单模态影像的 AD 智能诊断方法，然后介绍多 模态影像融合的 AD 智能诊断方法，如图 1 所示。 图1现有AD诊断方法分类

目前，AD 患者的临床诊断主要根据国际老年阿尔茨海默病组织及国际工作组制定的标准，依据包括人口学特征、基因、神经精神测评、脑脊液检查和脑成像信息等几方面。 具体而言，这些标准将 AD 的发展分为 AD 临床前期（即MCI）及 AD 临床发病期 2 个阶段。国际上有学者利用 sMRI、fMRI、DTI 等 MRI 神经影像单一或多模态的数据，进行了 AD 与 MCI 分类研究，并具有一定的诊断准确度。

sMRI 研究多通过显示脑萎缩来评估 AD 分 期 和 进 展，常用方法包括基于体素的结构分析和基于皮层表面的结构分析，主要的特征提取方法有密度图（灰质、白质、脑脊液）、皮层表面（顶点形态学特征）和基于 AD 相关脑区（海马及其 他）的特征提取等。 早期，Kl觟ppel 等使用全脑灰质密度图和 支 持 向 量 机（support vector machine，SVM）进 行 AD 患 者和健康老年人的分类， 结果发现 AD 患者的海马密度减低，分类准确度可达 96%。 近年来， 相同的方法还被用于分类AD、 行为变异型额颞叶痴呆及健康老年人， 准确度均达到80%以上。 Li 等计算了全脑所有表面顶点的多个形态学特征，包括皮层厚度、表面积、脑沟 深 度、度 量 失 真、平 均 曲率等，用于分类 MCI 与健康人 ，准确度可达 80%。 研究者们还使用减少特征的方法来降维、选择特征，进一步训练分类算法，使得得到的分类器可以很好地应用于新的数据集。值得一提的是，Liu 等将图像在不同选择的模板中进行配准，在各自不同的模板中提取相关区域的特征，将原图作为主要数据源，其他配准图像作为辅助源，采用 SVM 对每个组提取的特征进行单独训练，用大多数投票进行融合，这种特征 减 少 的 方 法 使 得 AD 和与健康老年人分类的准确度从84.18%提高到 92.51%，进展型 MCI 与稳定型 MCI 分类的准确度从 70.06%提高到 78.88%。 分层或结构化的深度学习是机器学习的一个分支，其是基于复杂算法，使用神经网络架 构从数据中有效地提取高级抽象特征， 已经在大数据和人工智能得到越来越多的探索应用。 越来越多的实验证明，深度学习可进一步提高 AD 诊断、 鉴别诊断的准确率。 Luo等利 用 3D 卷 积 神 经 网 络 （Convolutional Neural Network,CNN）建模，从 sMRI 图像上捕 捉 结 构 变 化，成 功 分 类 了 AD患者与健康人，准确度达 93%。 类似的，Hosseiniasl 等应用3D 适应性 CNN 进行 AD、MCI 与健康人的分类，准确度均达90%以上。

目前大多数 AD、MCI 的分类研究认为，结合多种模态的MR 成像方法，可较单一模态进一步提高分类的准确度。 早期研究使用 sMRI 局部体积和 DTI 中 FA 值，采用 SVM 的方法，收集 79 例 MCI 患者和 204 名健康对照者的多模态影像数据，构建了分类器，结果提示其分类的准确度、特异度、灵敏度分别可达 71.09%、78.40%和 51.96%[34]。 近来，Tang 等使用海马和杏仁核的体积（sMRI）、弥散（DTI）特征分类 AD，采用主成分分析（PCA）和 t 检验减少特征，用线性判别分析和 SVM 构建分类器，分类的准确度、特异度、灵敏度均明显提高。 Schouten 等测量全脑所有脑区的局部体积（sMRI）、弥散（DTI）、稀少偏相关（静息态 fMRI）特征，采用逻辑弹性 网分类了 77 例 AD 患者和 173 例健康对照者， 分类的准确度、特异度、灵敏度分别可达 89.6%、92.7%和 82.6%。 sMRI是多模态研究的主要成分，有研究还将其与 PET、临床信息、认知 测 验、脑 脊 液 检 查、基 因 等 结 合，以 构 建 AD、MCI 分 类器，具有一定的准确度。

在预测 MCI 向 AD 的转化方面，目前国际上的相关研究共有 10 篇。 研究均结合了 sMRI、PET 成像和一些非成像模态的特征， 结果显示 MRI 脑成像有一定的预测 MCI 转化成 AD 的能力。 早期研究的一个典型方法是将多个模态获取的特征整合成一个特征集，然后建立一个分类器。 由于组合特征集的高维性， 在构建分类器之前通常使用特征选择算法。 例如 Ritter 等建立了一个特征集，包含从多个成像和非成像方式得到的很多特征，如 sMRI、FDG-PET、脑脊液检查、神经心理学测试、病史、基线症状、神经和体格检查以及人口统计信息。特征选择后用 SVM 构建分类器，该方法在预测3 年内 86 例转 化 MCI 患 者 和 151 例 无 转 化 MCI 患 者 的 分类中准确度达到 73% 。 之后，多核学习将同一模态提取的特征封装在同一个内核， 然后将这些模态的内核组合成分类器，以更好地保留了每个模态完整性并揭示模态间差异。 如 Zhang 等结合 sMRI 与 PET 的成像数据，与脑脊液检查数据一起，用多核学习建立 MCI 和与健康对照者的分类器，并用来分类 18 个月内转化与非转化的 MCI 组， 使用 10 倍交 叉 验 证 ， 分类器分类的准确 度达到 76.4% （敏 感 度 为81.8%，特异度为 66%）。 另外，有研究尝试了使用不同方法来提高预测 MCI 转化的准确度， 如增加辅助数据并采用多任务学习方法、增加利用 MCI 患者以外相关的数据（如 AD和 NC 的分类）、探索纵向多模态图像数据的使用等。

最近的研究已经展示了深度学习方法的应用，如用于MRI的卷积神经网络(CNNs)和基于多模态数据的认知状态分类。尽管结果很有希望，但由于几个原因，这些模型还没有完全融入临床实践。首先，深度学习算法缺乏外部验证，因为大多数模型都是在单个队列上训练和测试的。其次，生物医学领域有一种日益增长的观念，认为深度学习模型是黑盒算法。换句话说，尽管深度学习模型在广泛的疾病谱系中显示出了高精度的分类，但它们既没有阐明潜在的诊断决策，也没有表明与输出预测相关的输入特征。最后，考虑到阿尔茨海默病的不确定的发病和症状的异质性，一个计算机化的个体水平表征阿尔茨海默病仍然没有解决。考虑到这些因素，我们推测，由于缺乏对单一队列驱动模型的外部验证，以及越来越多地使用不透明的决策框架，深度学习的临床潜力被削弱了。因此，克服这些挑战不仅对利用深度学习算法的潜力来改善患者护理至关重要，而且也为医学成像领域中可解释的循证机器学习铺平道路。为了解决这些限制，我们开发了一个深度学习框架,链接一个完全卷积网络(FCN)传统多层感知器(MLP)来生成高分辨率老年痴呆症风险的可视化,可以用来准确预测年代老年痴呆症的状态(图1)。四个不同的数据集选择模型开发和验证:阿尔茨海默病神经成像倡议(ADNI)数据集，澳大利亚成像，生物标志物和生活方式旗舰研究(AIBL)，弗雷明汉心脏研究(FHS)，和国家阿尔茨海默病协调中心(NACC)(补充图1)。模型预测与神经病理学结果的关联，以及与神经学家团队的模型性能的头对头比较，强调了深度学习框架的有效性。 图2 深度学习框架

对个体MRI体积的快速处理分别产生了受影响和未受影响个体大脑中局部阿尔茨海默病概率的体积分布(图3)。为了评估从这些分布中得出的与阿尔茨海默病相关的形态学热点的解剖一致性，构建了群体水平马太相关系数图。这一映射使人们能够识别出最容易准确预测疾病状态的区域(图4)，从而作为一种手段来证明阿尔茨海默病中受神经病理变化影响最大的结构。个体水平疾病概率映射 (A)FCN模型生成的疾病概率图突出了与阿尔茨海默病病理相关的高风险大脑区域。图中蓝色代表阿尔茨海默病的低风险，红色代表高风险。其中，前2名被诊断为认知功能正常，而另外2名被诊断为阿尔茨海默氏症。(B D)显示了一个临床确诊的阿尔茨海默氏症患者的轴向、冠状和矢状疾病概率图。所有成像平面均用于构建三维疾病概率图。红色表示阿尔茨海默病的局部推断概大于0.5，而蓝色表示小于0.5。 图3 阿尔茨海默病概率的体积分布 图4 疾病状态的区域

3.2.1 最佳实验结果 从选定的分段大脑区域提取的平均区域概率(图5)，与死后神经病理学检查报告的阿尔茨海默病阳性结果高度相关。具体来说，这些区域与FHS数据集(n = 11)的可用尸检报告中报告的淀粉样蛋白-β和tau病理的位置和数量频率相关。除了预测患有阿尔茨海默氏症的人比没有的人患区域特异性阿尔茨海默氏症的概率更高外，在阿尔茨海默病模型所涉及的大脑区域中，蛋白质疾病更为常见(图5)。模型预测的阿尔茨海默病高风险区域与被指出具有高局部淀粉样蛋白-β和tau沉积的分段区域重叠。此外，在这些区域内，预测阿尔茨海默病的风险随着病理评分的增加而增加。考虑到这些尸检结果是确定阿尔茨海默氏症的决定性证据，这些物理结果是基于生物学证据的计算预测。

图5模型发现与神经病理相关性 此外，疾病概率图提供了一个信息密集的特征，当将其独立传递到框架的MLP部分时，可以产生敏感和特定的阿尔茨海默病状态的二元预测。性别和MMSE得分也预测老年痴呆症的疾病状态。模型进一步提高性能通过扩大MLP输入包括疾病概率地图,性别,年龄,和MMSE评分。当其他非图像的特性,比如APOE基因位点包括在内,模型性能略有改善。考虑到年龄与全脑萎缩之间的比例，在MLP阶段添加非成像变量也允许我们控制大脑形态变化在生命周期中的自然进展。