8月30日，媒体报道了一则新闻：22岁湖南小伙小陈因肠癌辗转多地求医无果，被病痛折磨得无法行走，一度被认为“无救”。但小陈妈妈没放弃，近一年来她带着小陈四处奔波，最终在广州中山大学肿瘤防治中心看到了希望。
癌症是遗传病吗
癌症不是遗传病。所谓“遗传病”，是基因变异直接导致的先天疾病，主要从携带缺陷基因的父母、或者患病的父母那里遗传，后天因素影响很小。
有一小部分癌症是由天生的基因缺陷造成的，这些基因在正常情况下能够纠正细胞分裂时自然发生的DNA复制错误或损伤，保护我们免受癌症的侵袭。
基因缺陷意味着它们不能有效修复细胞中受损的DNA，从而增加细胞癌变的机会。
这些升高癌症风险的基因缺陷直接从父母传给子女，或者发生于卵子或精子细胞中的DNA复制过程，因此存在于我们身体所有的细胞中，称为“遗传性癌症基因”，或者“癌症易感基因”。
天生携带有缺陷的基因并不意味着一个人肯定会得癌症，但是携带者的确比常人更容易患上特定类型的癌症，患病年纪也更年轻。这就是癌症的遗传易感性。
所以，癌症不是直接遗传的，遗传的是“易感基因型”。而小陈和妈妈，就带有这样的基因，患上了特有的遗传疾病：林奇综合征。
什么是林奇综合征
林奇综合征，也叫“遗传性非息肉病性结直肠癌”（HNPCC），是一种遗传病，会增加很多不同组织器官的肿瘤风险，包括结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、膀胱癌、胆管癌、胰腺癌或皮肤皮脂腺腺瘤。
林奇综合征发病率大约1/300，实际可能更高，患者通常在四十多岁或五十多岁时患上癌症。由于涉及女性生殖系统癌症，女性患者患癌的总体风险高于男性患者。
林奇综合征患者偶尔可能会在结肠中出现“良性”增生，称为“结肠息肉”，通常发生时的年龄较小，但数量并不比其它情况下的息肉更多。
造成这种情况的“罪魁祸首”
在林奇综合征患者中，发现了MLH1、MSH2、MSH6、PMS2或EPCAM基因变异。
这些基因都是干啥的呢？
原来，MLH1、MSH2、MSH6和PMS2基因都是“修理工”——细胞分裂时DNA复制出现的“零件”（碱基）配对错误，就是由这些修理工协作来修复的，所以被称为“错配修复（MMR）”基因。
这些基因中的任何一个突变，都无法正确修复DNA复制错误。当异常细胞继续分裂时，累积的错误就可能导致细胞生长失控，最终诱发癌症。
MLH1或MSH2基因的变异，往往会导致携带者一生中患癌风险达到70%-80%，而MSH6或PMS2基因的变异致癌风险则相对低一些（25%-60%）。
EPCAM基因本身不是修理工，但这货“坐”在2号染色体上MSH2基因旁边，某些EPCAM基因变异会干扰修理工MSH2干活——导致MSH2基因被关闭、失去活性，不能有效修复错配的DNA，造成错误的积累、癌症的发生。
一种叫“免疫组织化学”（IHC）的检测，可以用来监控这些修理工是否“在岗”；MLH1、MSH2、MSH6和PMS2当中任何一个蛋白检测不到了，都说明错配修复车间出了问题。
另一方面，人体基因组里有一些串联重复排列的短DNA序列，一般由1-6个核苷酸“零件”组成，叫做“微卫星”（MS，也叫“简单重复序列”SSR，比如2个核苷酸AT串联重复排列成“ATATATATATATATATATATATAT”）。
如果DNA复制时“插入”多余的核苷酸，或“缺失”掉某些核苷酸，而错配修复不给力，就会引起微卫星序列长度改变，这种现象叫“微卫星不稳定性”（MSI），与肿瘤的发生密切相关。
临床上已经把MSI作为结直肠癌预后和辅助制定治疗方案（如免疫治疗）的重要依据，并应用于协助林奇综合征筛查。
林奇综合征的遗传方式
必须注意的是，变异携带者患癌风险会升高，但并非所有携带者都会患癌。
那如果两份拷贝都发生先天变异呢？这将导致一种非常罕见的严重疾病：“错配修复癌症综合征”，表现为患者年纪很小的时候就出现多发性肿瘤，通常是在结肠和脑部。
患林奇综合征的人什么样
有一套称为“修订版贝塞斯达指南”的标准，用来帮助医生判断谁可能患林奇综合征，以接受相关检查，并更精准地指导癌症预防和治疗。具体标准如下：
不到50岁就诊断出结直肠癌；
患结直肠癌，并且在肿瘤样本检测中发现“错配修复缺陷”（dMMR），或高水平的“微卫星不稳定性”（MSI-H）；
同时患结直肠癌和其他林奇综合征相关癌症（子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、小肠癌、输尿管或肾盂癌、膀胱癌、胆管癌、胰腺癌或皮肤皮脂腺腺瘤），或者在不同的时间分别患结直肠癌和其他林奇综合征相关癌症；
1个或1个以上一级亲属（包括父母、兄弟姐妹和子女）患结直肠癌，同时也患有或曾经患有其它林奇综合征相关癌症（同上），并且至少有1个在50岁之前发病；
2个或2个以上一级或二级亲属（包括姑姑、叔叔、祖父母、孙子、侄子和侄女）患有结直肠癌，同时也患有其他林奇综合征相关癌症（同上）。
符合5项标准中的任何一项，都意味着林奇综合征发生的可能性很高，需要做进一步检查以确诊。
如果小陈能早些了解林奇综合征，是完全有机会预防相关癌症的，或者至少可以提前发现、提早治疗。这样，可能也不会经历全国求医一年多的艰辛。
林奇综合征的诊断方法，就是针对MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM的基因检测，排查是否携带先天的、可遗传的致病性变异（也叫“胚系突变”）。不过，并不是所有林奇综合征家族都能在这些修理工基因中检测到变异。
如果已经患癌，还可以对肿瘤组织进行检测，包括“微卫星不稳定性”试验和“免疫组织化学”试验，以确定是否有林奇综合征的可能，及是否应该考虑上面提到的特异性更高的基因检测。
之前提到过“散发性”肿瘤，同样的，MLH1、MSH2、MSH6、PMS2和EPCAM基因也可能由于组织器官衰老或其他未知原因，发生后天“获得性突变”。
这时，可以分别检测并比较肿瘤组织和正常组织来源的DNA：如果变异只存在于肿瘤组织，那么就是后天发生的“获得性突变”；如果变异在两种组织都有，那么就是先天遗传的，意味着其他家庭成员可能会受到影响。
针对女性，从30-35岁开始，每年进行盆腔检查、盆腔超声检查、子宫内膜活检。没有生育计划的女性，可以考虑预防性手术，切除子宫和卵巢——这么做的原因，主要是因为子宫内膜癌和卵巢癌筛查对女性林奇综合征患者很难奏效。
此外，良好的饮食、生活习惯也至关重要——先天不足，后天弥补！远离吸烟、饮酒等等不健康的生活方式以及不健康的食物，不要为“出厂设置”就有问题的身体增加额外的负担，把癌症总体风险降下来。
林奇综合征怎么预防
林奇综合征是遗传病，先天的基因缺陷，很难“预防”。我们说的“预防”，其实是针对林奇综合征带来的癌症风险。
虽然林奇综合征会升高患癌风险，但本身并不是癌症。癌症的发生、发展往往需要经历一个漫长的过程，因此给我们留出了足够的时间去管控：
一方面，可以通过基因检测充分评估先天风险——就算真的携带林奇综合征致病变异，也不是绝对会患病；
另一方面，只要针对林奇综合征带来的癌症风险，做好预防筛查工作，特别是针对高危部位的肿瘤筛查——而不是做年复一年、千篇一律的“一刀切”式体检，也有机会早发现、早治疗，避免一旦发现就是癌症中晚期的悲剧！
具体的筛查选项，需要考虑年龄、性别等情况：
从20-25岁开始，或者从比家族中最早确诊者小5岁的年龄开始——以较早者为准，每1-2年做肠镜；
检查是否感染“幽门螺杆菌”，如果结果为阳性，需要进行治疗；此外，每3-5年进行一次上消化道内窥镜检查；
每年全身皮肤检查；
可以咨询医生，考虑每天服用阿司匹林。有研究指出，阿司匹林能够降低林奇综合征患者患结直肠癌和其他癌症的风险；
既然是遗传病，那么林奇综合征患者就无法生育了吗？这倒不一定，患者可以考虑“胚胎植入前遗传学诊断（PGD）”。
这是一种结合体外受精（IVF）进行的医学程序，允许携带特定已知基因突变的人生下不携带该突变的孩子：卵子在实验室被取出并受精；当胚胎达到一定大小时，取出1个细胞做基因检测，选择把不携带突变的胚胎移植到子宫。PGD技术已经使用了二十多年，并已用于几种遗传性癌症易感综合征。
然而，这是一个复杂的过程，在开始之前需要考虑经济、身体和情感因素。有关细节，可以咨询辅助生殖专家。
林奇综合征不是常见病，因此大众对它知之甚少。希望这一次的热搜，可以让更多的人了解它，及早检查，让更多“小陈”能在早期发现，消灭肿瘤。
专业点燃希望！
参考文献：
1. Genetic/familial high-risk assessment: colorectal. 2020. NCCN guidelines.
2. ASCO.org
*本文旨在科普癌症背后的科学，不是药物宣传资料，更不是治疗方案推荐。如需获得疾病治疗方案指导，请前往正规医院就诊。
文章来源 | 循因健康